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Was heißt Biokompatibilität / biologische Beurteilung gemäß der EN ISO 10993-Normenreihe?

Medizinprodukte müssen auf ihre Biokompatibilität hin untersucht werden. Dies geschieht unter den Bedingungen der EN ISO 10993-Normenreihe „Biologische Beurteilung von Medizinprodukten“.

Bevor man überhaupt über die EN ISO 10993 sprechen kann, muss man sich bewusst sein, dass die EN ISO 10993-Reihe nicht nur als ein alleinstehendes Werk zur Beurteilung der biologischen Verträglichkeit von Medizinprodukten zu betrachten ist, sondern eine Komponente eines gesamten Risikomanagementprozesses darstellt. Dieser Risikomanagementprozess zur Gewährleistung der Sicherheit von Medizinprodukten basiert in ganz Europa aktuell auf den Vorgaben der europäischen Richtlinien für Medizinprodukte (Richtlinie 93/42/EWG über Medizinprodukte sowie Richtlinie 90/385/EWG über aktive implantierbare medizinische Geräte) und ab 2020 auf den Vorgaben der EU-Verordnung 2017/745 – Medical Device Regulation (MDR) – über Medizinprodukte.

In den Gründen der Verordnung 2017/745 (MDR) heißt es: „Ausgehend von einem hohen Gesundheitsschutzniveau für Patienten und Anwender soll mit der vorliegenden Verordnung ein reibungslos funktionierender Binnenmarkt für Medizinprodukte unter Berücksichtigung der in diesem Sektor tätigen kleinen und mittleren Unternehmen sichergestellt werden. Außerdem sind in dieser Verordnung hohe Standards für die Qualität und Sicherheit von Medizinprodukten festgelegt,...“. Konkrete Forderungen nach einem Risikomanagement finden sich dann in Art. 10 (2) der MDR: „Von den Herstellern wird ein Risikomanagementsystem... eingerichtet, dokumentiert, angewandt und aufrechterhalten.“

Per Art. 10 (1) bzw. Art. 11 (1) MDR ist der Hersteller oder ein vom Hersteller benannter Bevollmächtigter hierfür verantwortlich. Ist der Hersteller außerhalb Deutschlands ansässig, trägt der Importeur der Produkte gemäß MDR Art. 13 eine Mitverantwortung.

Daher: Patienten, Anwender und Dritte haben ein Recht durch korrekt angewandte Medizinprodukte keinen vermeidbaren Risiken ausgesetzt zu sein. Die generelle Verantwortung tragen die Hersteller, Importeure oder deren Bevollmächtigten. Wer mit Mängeln behaftete Medizinprodukte in den Verkehr bringt, betreibt oder anwendet, durch die Patienten, Anwender oder Dritte gefährdet werden könnten oder deren Datum für eine gefahrlose Anwendung überschritten ist, hat mit Bußgeld und sogar Freiheitsentzug zu rechnen.

Die Anforderungen an Medizinprodukte besagen weiterhin, dass das Inverkehrbringen von Medizinprodukten auf Prüfungen nach normierten Prüfverfahren basiert, welche das Sicherheitsrisiko abschätzen und minimieren sollen. Diese normierten Prüfverfahren müssen durch anerkannte, akkreditierte Prüflabore durchgeführt werden.

In diesem Kontext ist auch die Norm ISO/TR 15499 „Biologische Beurteilung von Medizinprodukten - Leitfaden zur Durchführung von biologischen Beurteilungen im Rahmen eines Risikomanagementprozesses“ zu berücksichtigen. Der Zusammenhang zwischen Risikomanagement und biologischer Beurteilung von Medizinprodukten wird in diesem Leitfaden deutlich hervorgehoben.

Die EN ISO 10993 Normenreihe „Biologische Beurteilung von Medizinprodukten“ ist somit ein integraler Bestandteil des Risikomanagementprozesses von Medizinprodukten gemäß EN ISO 14971 „Medizinprodukte – Anwendung des Risikomanagements auf Medizinprodukte“.

Die meisten Medizinprodukte werden daher durch System- und Produktprüfungen validiert. Die EN ISO 10993-Reihe fällt deshalb in den Bereich der Produktprüfung als eine Komponente der Systemprüfung.

EN ISO 10993 wird in großen Maßen von der USA FDA anerkannt. Allerdings sind auch Unterschiede zu vermerken, wie etwa die akzeptierten Prüfungen in der Beurteilung der Genotoxizität.

Welche Relevanz hat die EN ISO 10993 Normenreihe?

Eine stetig ansteigende Anzahl von Risikomeldungen an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in den letzten 10 Jahren verdeutlicht die Notwendigkeit von umfassenderen Maßnahmen zur Risikominderung von Medizinprodukten um Patienten und Anwender zu schützen. Man möchte annehmen, dass hochkomplexe Medizinprodukte und/oder Implantate (Klasse IIb/III) besonders als Verursacher von Sicherheitsproblemen auftreten. Die sich häufenden Meldungen sprechen für einen solchen Befund. Dies ist eigentlich nicht verwunderlich, da diese Medizinprodukte auch durch die stetige Innovation und Entwicklung der Einsatzgebiete der Medizinprodukte in komplexen und riskanteren medizinischen Prozeduren Verwendung finden. Dies ist kürzlich durch Bekanntmachung von Problemen mit Implantaten, zum Beispiel bei Metall-auf-Metall Hüftgelenkimplantaten und Brustimplantaten bestätigt worden.

Jedoch sind ebenso Medizinprodukte, die oft nicht als offensichtliche Verursacher verdächtig sind, auch zahlreich vertreten. Speziell OP-Ausrüstung und Medizinprodukte aus dem Bereich der Anästhesie zeigen einen Anstieg der Risikomeldungen. Dies ist insofern beunruhigend, da diese Produkte während Prozeduren mit erhöhtem Risiko für Patienten und Anwender genutzt werden.

Aber auch Medizinprodukte, die Anwendern zunächst augenscheinlich unbedenklich erscheinen sind vertreten: Verbandmaterialien, Unterlagen, Orthopädie- und Rehabilitationstechnik.

Im Jahr 2000 wurden 1.938 Risikomeldungen abgegeben, im Jahr 2006 doppelt so viele (3.892). Eine Zahl, die sich in 2012 (8.213) schon wieder verdoppelt hatte. In 2015 waren es schon 10.161 Meldungen. Generell ist die Tendenz von Risikonotifikationen, die beim BfArM eingegangen sind, steigend. Dies ist nicht nur von Bedeutung für die Anwender, sondern auch für Hersteller und Importeure, die für die Produktsicherheit, unter Voraussetzung des bestimmungsgemäßen Gebrauches und der korrekten Anwendung, verantwortlich sind.

Der Rückruf eines Medizinprodukts durch den Hersteller hat natürlich nicht nur direkte wirtschaftliche Konsequenzen, sondern beinhaltet auch den damit einhergehenden Verlust von Vertrauen und Prestige für den Hersteller.

Was sind die Komponenten der EN ISO 10993 Normenreihe?

Die EN ISO 10993 Normenreihe befasst sich mit der biologischen Beurteilung von Medizinprodukten durch Bewertungen und Prüfungen. Das heißt: Das Medizinprodukt wird auf seine Sicherheit in biologischen und chemischen Testsystemen untersucht. Diese fallen primär in chemische Prüfung (EN ISO 10993-18) mit toxikologischer Bewertung (EN ISO 10993-17) und biologische Tests (EN ISO 10993-3 bis 10993-11 und 10993-20). Weitere Komponenten der EN ISO 10993 Normenreihe befassen sich mit Tierschutz (EN ISO 10993-2), der Herstellung und Prüfung von Proben (EN ISO 10993-12 bis 10993-15), der Bestimmung der physikalisch-chemischen Beschaffenheit (EN ISO 10993-19) sowie den Anforderungen für toxikokinetische Studien (EN ISO 10993-16).

Die EN ISO 10993 Normenreihe wird derzeit überarbeitet. Eine Neuerung in der EN ISO 10993 Normenreihe wird die Voraussetzung der chemischen Charakterisierung der Medizinprodukte (EN ISO 10993-18) mit toxikologischer Bewertung der Resultate (EN ISO 10993-17) sein, bevor die biologische Produktbewertung stattfindet. Weiterhin wird in Zukunft der Materialtransfer (Migration) von Verpackungsmaterialien auf das Medizinprodukt überprüft werden müssen. Dies soll ausschließen, dass gefährliche Bestandteile aus dem Verpackungsmaterial, die auf das Medizinprodukt übergegangen sein könnten, sich negativ auf Patienten und/oder Anwender auswirken.

Wieso werden in vitro Testverfahren genutzt?

Die Vorteile von in vitro Tests liegen bei der Toxizitätsbestimmung in der Schnelligkeit, sowie dem kostengünstigen und tierfreundlichen Prüfverfahren. EN ISO 10993-1 und 10993-2 weisen darauf hin, dass der Biokompatibilitätsprüfplan im Zuge des Tierschutzes sich soweit wie möglich auf in vitro Prüfungen (im Reagenzglas) zu stützen hat.

HygCen prüft garantiert „cruelty free“ und unsere Verfahren sind „non animal tested“.

Dies bedeutet jedoch nicht, dass es möglich ist alle Prüfungen, die im Zuge des Risikomanagementplans anfallen, auch in vitro durchzuführen. Langzeitimplantate sind oft mit in vivo Prüfungen (Tierversuchen) verbunden, speziell wenn diese neue Materialien oder neue Oberflächeneigenschaften besitzen, z.B. funktionalisierte Nanopartikel.

Was ist Zytotoxizität? (EN ISO 10993-5)

Hinter dem Wort „Zytotoxizität“ verbergen sich mehrere Prüfmethoden. Diese Prüfmethoden werden alle in vitro, also nicht an Lebewesen, durchgeführt. In der Regel werden entweder das Medizinprodukt, oder repräsentative Teile desselben in einem geeigneten Medium extrahiert.

Dieser Extrakt wird dann auf Zellen in Kultur aufgebracht und deren Überlebensrate wird bestimmt. Die Unterschiede im Zytotoxizitätstest beschränken sich dann im Wesentlichen auf die Bestimmung des Endpunktes, z.B. Aufnahme eines Zellfarbstoffes (Neutral Rot) durch lebende Zellen gegenüber der Bestimmung von Zellwachstum durch quantitativen Proteinnachweis.

Nach unserer Erfahrung ist der in vitro Zytotoxizitätstest (EN ISO 10993-5) von erstrangiger Bedeutung: Der Zytotoxizitätstest erfüllt eine Basisfunktion, da es meist nicht sinnvoll ist weitere Tests durchzuführen, wenn der Zytotoxizitätstest nicht bestanden wird.

Im Fall dass das Produkt nicht den Neutral Rot Zytotoxizitätstest besteht, muss man die Anwendungsparameter des Produktes in Betracht ziehen und eventuell über Verdünnungsstufen einen akzeptablen Expositionswert ermitteln und begründen.

Die wohl beste Lösung ist, das Medizinprodukt von Anfang an, gemäß Risikomanagementprozess, mit nicht toxischen und/oder mit gut charakterisierten Materialien zu konstruieren.

Falls dies nicht möglich ist, wäre eine Betreuung durch Experten empfehlenswert, um eventuelle toxikologische Endpunkte vorwegzunehmen, z.B. Vermeiden von bestimmten Tensiden oder Weichmachern im Produktionsprozess oder bei den Rohmaterialien.

Es ist zu beachten, dass der Zytotoxizitätstest nicht nur auf die Materialien im Medizinprodukt reagiert, sondern auch auf Verunreinigungen und Prozessrückstände.

Was ist Haut Irritation / Sensibilisierung? (EN ISO 10993-10)

Die Prüfung der Sensibilisierung sowie Irritation wird mittels Testverfahren durchgeführt, bei dem die Medizinprodukte direkt, oder als Extrakte, auf die Reaktivität und Induktion von Reizreaktionen direkt auf der Haut, Schleimhäuten oder subkutan (unter der Haut) untersucht werden. Dies wird normalerweise nach der Zytotoxizitätsbestimmung gemacht, da Zytotoxizität ein guter Indikator für die Zellzerstörung/Irritation ist. Erst wenn das Medizinprodukt den Zytotoxizitätstest bestanden hat, wird mit dem Hautirritationstest an menschlichen Probanden begonnen. Häufig sind hier Produkte, welche direkten Hautkontakt haben, vorzufinden: Strümpfe, Verbände, Gurte, OP Materialien und Plastikkomponenten wie Handgriffe, Armlehnen und Bezugsstoffe. Obwohl sehr aufwendige in vitro Testsysteme erfunden wurden, ist die Messung der Reaktion direkt an der Haut von Probanden der direkteste Weg diesen biologischen Endpunkt zu bestimmen.

Was ist Genotoxizität? (EN ISO 10993-3)

Alle Medizinprodukte, die über 30 Tage ohne Unterbrechung angewandt werden, sind potentiell auf Genotoxizität (Schädigung des Erbguts (DNS)) hin zu untersuchen. Da weder Irritation noch Zytotoxizität gute Indikatoren für Genotoxizität sind, muss dies separat bestimmt werden. Genotoxizität wird durch zwei Tests bestimmt, die relativ einfach, schnell und kostengünstig sind. Der primäre Vorauswahltest ist das Ames Bacterial Reversion Assay.

Diese in vitro Testmethode benutzt spezielle Bakterienstämme, welche die Aminosäure Histidin nicht selber herstellen können und deshalb auf das dem Wachstumsmedium hinzugefügte Histidin angewiesen sind. Tatsächlich besitzen diese Bakterien die notwendigen Gene um Histidin herzustellen, durch eine Remutation können die Gene wieder aktiviert werden. Eine Testsubstanz, z.B. herauslösbare Bestandteile eines Medizinprodukts, die durch eine weitere Mutation die schon vorhandene Mutation rückgängig machen können, sind als potentiell genotoxisch einzustufen.

Was ist Hämokompatibilität? (EN ISO 10993-4)

Produkte, die mit Blut in Kontakt kommen, sollten auf Hämokompatibilität untersucht werden.

Primär testet man hier das Produkt auf seine Fähigkeit Thromben und Embolien zu verursachen (Auslöser für Herzinfarkt und Schlaganfall). Hier spielt nicht nur die chemische Komposition, sondern auch die physikalischen Eigenschaften des Medizinproduktes eine gravierende Rolle. Speziell die Oberflächenbeschaffenheit der Medizinprodukte kann großen Einfluss auf die Interaktion mit einer Vielzahl von Blutkomponenten haben. Dies ist auch der Grund, weshalb diese Prüfungen oft von benannten Stellen von Herstellern gefordert werden. In vitro Tests für Hämokompatibilität sind vorhanden und kostengünstig. Bestimmung der Koagulation, Hämolyse und des Terminalen Komplement Komplexes (TKK, engl. Terminal Complement Complex; TCC) in menschlichem Blut liefern gute Basisdaten für die Zulassung eines Produktes.

Nicht alle Produkte können den Anforderungen der zuständigen Behörde durch in vitro Prüfungen genüge tragen. Speziell bei Implantaten und Produkten, die mit zirkulierendem Blut in Kontakt kommen, sind die Anforderungen zur Sicherheitsbestimmung sehr hoch. Es gibt aber auch Medizinprodukte, die inkompatibel mit den in vitro Prüfverfahren sind, z.B. Materialien die Blut (Flüssigkeiten) stark aufnehmen oder verdicken. Diese sind per se nicht bioinkompatibel, können jedoch meist nur mit speziellen oder in vivo Prüfverfahren auf ihre Sicherheit hin untersucht werden.

Was ist Pyrogenität (EN ISO 10993-11 Anhang F)? Was ist Endotoxin?

Pyrogenität (gr. pyros – „Feuer“ und gennan – „zu erzeugen“) beschreibt die Kapazität des Medizinproduktes eine Fieberreaktion im Körper auszulösen. Dies ist normalerweise eine Reaktion des Körpers auf fremde Substanzen, in vielen Fällen auf eine Substanz genannt Endotoxin. Endotoxin, auch bekannt als Lipopolysaccharid, ist ein Bestandteil der äußeren Hülle von bestimmten Bakterien. Der Körper kann durch sein Immunsystem Endotoxine aufspüren und eine Fieberreaktion hervorrufen. Es ist wohl selbstverständlich, dass die Anwendung eines Medizinproduktes kein Fieber hervorrufen sollte. Um Patienten zu schützen, sind Medizinprodukte meist als endotoxinfrei zu prüfen. Endotoxin wird durch den Limulus Amöbozytenlysat Test (LAL-Test, Limulustest) nachgewiesen.

Der Monozyten Aktivierungstest (MAT; engl. in vitro pyrogen test; IPT) simuliert die Fieberreaktion in vitro und kann sowohl Endotoxin als auch andere pyrogene Substanzen nachweisen: Metalle, Gummikomponenten, Viruspyrogene, Pilzkomponenten und bakterielle Teichonsäuren. Pyrogene Reaktionen sind meist durch bakterielle Verschmutzung verursacht.

Die Anwendung beider Tests, LAL und MAT, erlaubt daher die potentielle Ursache einer pyrogenen Reaktion zu erläutern.

Was sind in vivo Prüfungen?

Oft ist es nicht möglich, Risiken über in vitro Prüfungen korrekt und komplett abzuschätzen. In diesem Fall wird es notwendig sein Toxizitätstests in Tiermodellen durchzuführen. Dies gilt speziell für Implantate und Produkte die mit zirkulierendem Blut in Kontakt kommen.

Primär handelt es sich bei der Bestimmung von Toxizität, die nicht von in vitro Prüfungen abgedeckt werden, um folgende Prüfungen: akute/subchronische/chronische Toxizität, systemische Toxizität und Implantation. Es sollte jedoch feststehen, dass diese Prüfungen nicht unbedingt als separat zu sehen sind, sondern kombiniert werden können. Ein Implantationstest kann natürlich auch die subchronische Toxizität und/oder Immunotoxizität bestimmen, wenn der experimentelle Entwurf es zulässt. In vivo Studien sind generell viel zeit- und kostenintensiver als in vitro Studien. Es ist deshalb wichtig, einen gut ausgelegten Biokompatibilitätsprüfplan im Risikomanagementplan zu haben, um Anforderungen mit in vitro Prüfungen abzudecken.

Welche anderen Teile hat die EN ISO 10993-Reihe?

Die weiteren Teile der EN ISO 10993-Reihe sind für die Anwender der Prüfmethoden gedacht, sollten aber auch für die Hersteller von Interesse sein, um die Konformität der Durchführung zu überprüfen. Anforderungen der Prüfungen könnten die Auswahl der Materialien, die in dem Medizinprodukt verwendet werden beeinflussen und zwar schon in den ersten Stufen der Medizinproduktentwicklung und deren Design. Dies ist natürlich Teil des Risikomanagementprozesses.

Fazit

• Sicherheit der Patienten, Anwender und Dritter ist nach wie vor immer noch die Pflicht der Hersteller und sollte der grundlegende Leitgedanke für den Risikomanagementprozess und damit des Biokompatibilitätsprüfplans sein.

• Aufdeckung von Migration von Substanzen von Verpackungsmaterialien wird Bestandteil der biologischen Prüfung von Medizinprodukten.

• Anstieg von Gebrauch und Vielfalt von Medizinprodukten, sowie globale Herstellung und Sourcing, werden die Ansprüche an Hersteller bezüglich Sicherheit und Biokompatibilität verschärfen.

• Soll das Produkt außerhalb der EU vermarktet werden, müssen auch die Anforderungen der Behörden in jenen Ländern außerhalb der EU in Betracht gezogen werden.

• Ein rationaler, zweckmäßiger Risikomanagementplan ist unentbehrlich für die korrekte Anwendung und Nutzung der EN ISO 10993-Reihe.

• Obligatorische chemische Analyse des Medizinprodukts wird Bestandteil der EN ISO 10993-Normenreihe, und daher Teil des biologischen Prüfplans.

• Biologische Prüfungen müssen:

➜➜Der Sicherheit gegenüber den Anwender, Patienten und Dritter Genüge tun.

➜➜Im Einklang mit der EN ISO 10993-Normenreihe ausgeführt werden.

➜➜Von dafür akkreditierten Prüflaboren durchgeführt werden.

Im Fall das Sie noch offene Fragen zu Prüfmethoden der EN ISO 10993-Normenreihe haben können Sie sich gerne jederzeit an einen unserer qualifizierten Mitarbeiter wenden.

Produkte entsprechend Hilfsmittelverzeichnis

Zur Aufnahme von Produkten in das Hilfsmittelverzeichnis ist der Nachweis der biologischen Unbedenklichkeit nach EN ISO 10993 erforderlich. Wir führen für Sie die Prüfung der Zytotoxizität (EN ISO 10993-5) und falls erforderlich die Prüfung der Irritation und Sensibilisierung (EN ISO 10993-10) für Hilfsmittel durch.